Javascript ist derzeit in Ihrem Browser deaktiviert.Einige Funktionen dieser Site funktionieren nicht, wenn Javascript deaktiviert ist.offener Zugang zu wissenschaftlicher und medizinischer ForschungVon der Einreichung bis zur ersten redaktionellen Entscheidung.Von der redaktionellen Abnahme bis zur Veröffentlichung.Open-Access-peer-reviewed wissenschaftliche und medizinische Zeitschriften.Dove Medical Press ist Mitglied des OAI.Großauflagen für die pharmazeutische Industrie.Wir bieten unseren Autoren echte Vorteile, einschließlich einer schnellen Bearbeitung von Papieren.Registrieren Sie Ihre spezifischen Daten und spezifische Medikamente, die Sie interessieren, und wir gleichen die von Ihnen bereitgestellten Informationen mit Artikeln aus unserer umfangreichen Datenbank ab und senden Ihnen umgehend PDF-Kopien per E-Mail zu.Zurück zu Zeitschriften » Klinische Augenheilkunde » Band 15Brolucizumab: Evaluierung der wohlwollenden Anwendung einer komplexen Anti-VEGF-TherapieAutoren Murray JE, Gold AS, Latiff A, Murray TGVeröffentlicht 18. Dezember 2021 Band 2021:15 Seiten 4731—4738DOI https://doi.org/10.2147/OPTH.S339393Überprüfung durch einzelne anonyme Peer-ReviewHerausgeber, der die Veröffentlichung genehmigt hat: Dr. Scott FraserJulianna E. Murray, Aaron S. Gold, Azeema Latiff, Timothy G. Murray Privatpraxis, Miami Ocular Oncology & Retina, Miami, FL, USA Korrespondenz: Timothy G. Murray Miami Ocular Oncology & Retina, 6705 Red Road Suite 412, Miami, FL, 33143 , USA E-Mail [email protected] Ziel: Bericht über eine aufeinanderfolgende Serie von mitfühlenden Off-Label-Usen von intravitrealem Brolucizumab als Notfalltherapie bei komplexen, nicht ansprechenden Makulaödemen.In diesem Bericht werden die Primärdiagnose, Behandlungsindikationen, unerwünschte Ereignisse sowie die visuellen und anatomischen Ergebnisse nach intravitrealem Brolucizumab beschrieben.Methoden: Eine retrospektive Überprüfung einer konsekutiven klinischen Fallserie von 110 Augen, die zwischen dem 1. Januar und dem 1. März mit intravitrealem Brolucizumab behandelt wurden.2020. Alle Patienten wurden eingeschlossen, wenn sie intravitreales Brolucizumab im Rahmen einer Off-Label-Verabreichung erhielten und ein anhaltendes Makulaödem im Rahmen einer vorherigen, multiplen intravitrealen anti-VEGF und/oder intravitrealen Triamcinolonacetoniderkrankung aufwiesen.Bei allen Patienten wurde eine Spektralbereichs-OCT vor, zum Zeitpunkt und in der seriellen Nachsorge nach intravitrealem Brolucizumab dokumentiert.Ergebnisse: 98 von 98 Patienten hatten eine deutliche Abnahme des Makulaödems.Behandlungsindikationen wurden der primären ätiologischen Diagnose zugeordnet, die zu einem Makulaödem sekundär einer Strahlenretinopathie, einer komplexen epiretinalen Membran oder einer komplexen diabetischen Retinopathie führte.In dieser Serie verringerte sich die Dicke des sdOCT-Mittelpunkts um durchschnittlich 71,5 Mikrometer, die subretinale Flüssigkeit löste sich auf und die Sehschärfe war bei 40% (größer als zwei Snellen-Linien) verbessert und bei 60% (innerhalb von zwei Snellen-Linien) stabil.Bei keinem Patienten trat ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis auf, das insbesondere Vitritis und/oder Vaskulitis umfasste.Schlussfolgerung: In dieser Serie war die intravitreale Injektion von Brolucizumab in jeder diagnostischen Kategorie mit einer signifikanten Verbesserung des Makulaödems verbunden.In dieser Serie wurden keine schwerwiegenden Komplikationen bei der Behandlung festgestellt.Obwohl Brolucizumab mit bekannter intraokularer Entzündung und Vaskulitis in Verbindung gebracht wird, zeigte es einen deutlichen Nutzen bei diesen komplexen Augen, die zuvor nicht auf eine aggressive intravitreale Pharmakotherapie ansprachen.Schlüsselwörter: Brolucizumab, Off-Label-Use, retinale Vaskulitis, Glaskörperentzündung, intraokulare Entzündung, MakulaödemBrolucizumab, ein anti-vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (Anti-VEGF) für intravitreale Injektionen (IVI), ist das neueste Medikament seiner Art, das in den USA kommerziell erhältlich ist.1–3 Dieses Medikament, ein humanisierter Einzelzellketten-Antikörper Fragment, beschränkt die VEGF-A-Anheftung an VEGFR1 und VEGFR2, zwei VEGF-Rezeptoren.Nach drei monatlichen IVI-Aufladungen von Brolucizumab 6 mg/0,05 ml, dosiert nach 8 oder 12 Wochen, und Aflibercept 2 mg/0,05 ml, dosiert nach 8 Wochen, zeigten zwei separate klinische Phase-III-Studien [HAWK (NCT02307682) und HARRIER (NCT02434328)], dass Brolucizumab dem Vergleichspräparat in Bezug auf die Sehschärfe bei therapienaiver neovaskulärer altersbedingter Makuladegeneration (AMD) nicht unterlegen.4–7 Brolucizumab hat das Potenzial für eine längere Haltbarkeit und ist das erste Medikament seiner Klasse, das nach drei Aufsättigungsdosen, ein Dosierungsintervall von 8 bis 12 Wochen.6 Dieser Wirkstoff wurde am 7. Oktober 2019 in den Vereinigten Staaten (USA) von der Food and Drug Administration zugelassen;im Anschluss daran erhielt es am 17. Februar 2020 die Zulassung für den Einsatz in der Europäischen Union (EU) durch die Europäische Kommission.8Unter Verwendung von HAWK und HARRIER zusammen mit zusätzlichen unterstützenden Sicherheitsdaten aus einer Phase-I- (NCT01304693) und Phase-II-Studie (OSPREY; NCT01796964) wurde Brolucizumab einer systemischen und okulären Sicherheitsbewertung unterzogen 1270 therapienaive Augen mit neovaskulärer AMD in diesen beiden Studien zusammen.Während die Augensicherheitsanalyse größtenteils der anderer zugelassener Anti-VEGF-Medikamente ähnelte, traten einige unerwartete Komplikationen auf.Diese Studien berichteten, dass 32 der 730 Augen (4,4%) aus der Brolucizumab 6 mg-Dosisgruppe Nebenwirkungen (UE) einer intraokularen Entzündung (IOI) hatten;die Prüfärzte zeichneten diese UE gemäß den Verfahren der klinischen Studie auf.5 Darüber hinaus zeigten sechs der 32 Augen, die nach der Injektion einen IOI erlitten, auch Anzeichen eines gleichzeitigen Verschlusses der Netzhautarterie (ROA) mit einem durchschnittlichen Verlust von 22,8 ETDRS-Buchstaben (Bereich: 18 Buchstaben bis 62 Briefe verloren).5 Diese Komplikation wurde bei anderen kommerziell erhältlichen Anti-VEGF-Mitteln noch nicht beschrieben.Daraufhin forderten sowohl die FDA als auch die Europäische Kommission eine weitere engmaschige Überwachung der intraokularen Entzündung sowie weitere Untersuchungen dieser Ereignisse.In separaten Studien wurden klinische Fälle von Netzhautvaskulitis nach Brolucizumab 6 mg IVI von Netzhautspezialisten in den USA zusammengetragen.9–14 Eine reale, nicht aufeinanderfolgende Serie berichtete über 15 Augen mit Netzhautvaskulitis und IOI nach Brolucizumab IVI.Nach der ersten Brolucizumab-Injektion dauerte es bis zu 8 Wochen (Bereich: 2 bis 8 Wochen) danach für eine retinale Vaskulitis, die in dieser Serie typischerweise okklusiv war und die retinalen Arterien, Venen und möglicherweise Kapillaren mit unterschiedlichen Schweregraden befallen konnte , zu diagnostizieren.9–14 Diese Praxisberichte spiegeln die Ergebnisse der zuvor erwähnten Phase-III-Studie HAWK und HARRIER wider.Es wurde der Schluss gezogen, dass Brolucizumab im Allgemeinen gut angenommen wurde und die UE-Raten insgesamt in jeder Studie denen von Aflibercept entsprachen.Eine Diskrepanz zwischen den beiden besteht darin, dass in HAWK bei 2,2 % der Patienten in der Brolucizumab 6 mg-Gruppe im Vergleich zu 0 % unter Aflibercept Iritis und Uveitis auftraten, und in HARRIER wiesen beide Gruppen entsprechende Raten von < 1 % auf.Genetische Veranlagung kann ein Faktor für diese Diskrepanz sein.Diese Studie kam zu dem Schluss, dass die Erhebung von Sicherheitsdaten nach der Markteinführung und die Risikobewertung von entscheidender Bedeutung sind, um das Risikoprofil eines Arzneimittels zu bewerten und weitere Lösungen für das Risikomanagement zu finden.Derzeit ist Brolucizumab nur für die neovaskuläre AMD zugelassen.15–22 Die Anerkennung des potenziellen Nutzens bei einer Vielzahl von Netzhauterkrankungen, einschließlich seltener Erkrankungen, die auf bestehende Behandlungen nicht ansprechen, bildete die Grundlage dieses Berichts.Diese Studie untersuchte die „off-label“-Anwendung von Brolucizumab zur „Rettungstherapie“ bei Augen, die eine Progression bei bestehenden Behandlungsschemata zeigten.Die Anwendung von Brolucizumab basierte in diesem Zusammenhang auf der Früherkennung durch die Prüfärzte, dass das anatomische Ansprechen gegenüber bestehenden Behandlungsschemata deutlich verbessert zu sein schien.Darüber hinaus erforderte das sich entwickelnde Verständnis des einzigartigen Nebenwirkungsprofils eine ausführliche Diskussion zwischen Patient und Arzt, die sich auf den potenziellen Nutzen-Risiko-Verhältnis für jeden einzelnen Patienten konzentrierte.Diese retrospektive konsekutive Fallserie konzentrierte sich auf Patienten, die intravitreale Brolucizumab-Injektionen als Notfalltherapie für Augen mit Makulaödem erhielten.Diese Studie wurde vom Institutional Review Board des Larkin Community Hospital genehmigt, entspricht der Deklaration von Helsinki und entspricht den Regeln des Health Insurance Portability and Accountability Act.Einschlusskriterien waren alle Patienten, die von Januar bis März 2020 mit intravitrealem Brolucizumab in der Ambulanz von Miami Ocular Oncology and Retina (MOOR) behandelt wurden.Alle Patienten waren zuvor mit intravitrealem Bevacizumab und/oder intravitrealem Triamcinolonacetonid behandelt worden.Die durchschnittliche Anzahl der Injektionen vor der Brolucizumab-Therapie betrug 15 (9–45) Injektionen.Alle Patienten wurden von einem einzigen Anbieter (TGM) injiziert.Ausschlusskriterien waren Alter unter 18 Jahren, Unfähigkeit, eine informierte Einwilligung zu erteilen, vorbestehende nicht-tumorale oder behandlungsbedingte Makulaerkrankungen oder Medientrübung, die die Sicht auf Tumor und Makula ausschließt.Injektionen wurden durch Durchsicht unserer Pflegelogbücher identifiziert und mit der individuellen elektronischen Gesundheitsakte des Patienten korreliert.Die elektronische Überprüfung erfasste Patientendemografie, klinische Behandlungsindikationen und sdOCT-Bildgebung (Heidelberg Spectralis® OCT – HR-Scans), wobei alle Patienten eine Nachbeobachtungszeit von mindestens sechzig Tagen benötigten.Dilatierte funduskopische Untersuchung, sdOCT, BCVA-Beurteilung und Makula- und Tumorbildgebung waren alle Bestandteile jeder klinischen Untersuchung.Nachdem die Behandlungsoptionen mit den Patienten besprochen wurden, erhielt jeder Patient ein 6 mg Brolucizumab IVI nach einem standardisierten Injektionsprotokoll, das die Verwendung eines sterilen Spekulums, die Verabreichung von Povidon-Jod und die topische Anwendung von Proparacain zusammen mit einer Lidocain-Gel-Anwendung mit einem Wattestäbchen umfasst.Jedes sdOCT für Strahlenmakulopathie wurde mit der Modifikation der Shields-Einstufungsskala bewertet: Grad 1, extrafoveales, nicht-zystoides Ödem;Grad 2, extrafoveales zystoides Ödem;Grad 3, foveales nicht-zystoides Ödem;foveales zystoides Ödem Grad 4 leicht bis mäßig;Grad 5, schweres foveales zystoides Ödem;und Grad 6, schweres foveales zystoides Ödem mit subretinaler Flüssigkeit.Die statistische Analyse verwendete den Mann-Whitney-U-Test zur Auswertung.Statistische Analysen wurden mit SAS, Version 9.4 (SAS Institute, North Carolina, USA) durchgeführt.Die Stichprobengröße wurde durch Power-Analyse bestimmt.Als signifikant gemeldete p-Werte, wenn weniger als 0,05.Die Analyse konzentrierte sich auf die am besten korrigierte Sehschärfe prä/post und die zentrale Punktdicke (CPT) vor/nach sdOCT.Bewertungen wurden für die gesamte Studie durchgeführt, und dann wurde eine Teilmengenanalyse für jede der drei Hauptbehandlungsindikationen durchgeführt.In insgesamt 110 Augen von 98 Patienten (52 Männer, 46 Frauen) wurde Brolucizumab injiziert, darunter 51 kaukasische Patienten (52 %), 42 hispanische Patienten (42,9 %), 3 afroamerikanische Patienten (3,1 %) und 2 asiatische Patienten (2%).Das mittlere Patientenalter betrug 71,4 (Median – 73, Spanne: 34–95) (Tabelle 1).Bei den Nachuntersuchungen nach der Injektion wurden keine Nebenwirkungen berichtet.Tabelle 1 StudienpopulationPrimäre Behandlungsindikationen für Makulaödeme waren Strahlenretinopathie (43 Fälle, 42,6% aller Fälle), Makulaödem sekundär zu einer primären epiretinalen Membran (17, 16,8%) und diabetisches Makulaödem sekundär zu diabetischer Retinopathie (13, 12,9%) ( Tabelle 2).Das Durchschnittsalter der Patienten variierte je nach Behandlungsindikation von 69,0 (Bereich: 47–87) für Strahlenretinopathie, 72,6 (Bereich: 49–92) für diabetische Retinopathie und 75,4 (Bereich: 57–95) für primäre epiretinale Membran (Tabelle 3 ).Die Bewertung nach der Behandlung wurde nach 6 Wochen (Bereich 4–8) durchgeführt.Tabelle 2 Verteilung der BehandlungsindikationenTabelle 3 Demografische Merkmale: Wichtige BehandlungsindikationenTabelle 3 Demografische Merkmale: Wichtige BehandlungsindikationenDie Sehschärfe vor und nach der Behandlung wurde in LogMar statistisch analysiert und mit einer Snellen-Sehschärfekorrelation dargestellt (Tabelle 4).Die Auswertung der gesamten Studienkohorte vor der Behandlung ergab einen mittleren Visus von 0,886 (20/153,8) (Median – 0,6505 [20/89,4], Spanne: 0,097–2,9 [20/25 – LP]).Der Visus nach der Behandlung erreichte einen mittleren Visus von 0,701 (20/100,5) (Median – 0,477 [20/60], Bereich: 0–2,9 [20/20 – LP]) (p < 0,05).Untergruppenanalyse nach Indikation der primären Behandlung ergab einen mittleren Ausgangswert des Visus für die primäre epiretinale Membran von 0,598 (20/79,2) (Median – 0,477 [20/60], Bereich: 0,097–1,097 [20/23–20/250]), Diabetiker Retinopathie von 0,879 (20/151,4) (Median – 0,602 [20/80], Bereich: 0,176–2,301 [20/30-1/200]) und Strahlenretinopathie von 1,153 (20/284,2) (Median – 1 [20 /200], Bereich: 0,097–2,9 [20/25 – LP]).Die Analyse der Untergruppen nach der Behandlung ergab eine mittlere Sehschärfe für die primäre epiretinale Membran von 0,511 (20/64,9) (Median – 0,398 [20/50], Bereich: 0,097–1 [20/25-20/20]) (p < 0,05 ), diabetische Retinopathie von 0,724 (20/105,9) (Median – 0,544 [20/70] (p < 0,1), Bereich: 0,097–1,824 [20/25-3/200]) und Strahlenretinopathie von 0,900 (20/ 158,8) (Median – 0,875 [20/150], Bereich: 0,097–2,9 [20/25 – LP]) (p < 0,02) (Tabelle 5).Tabelle 4 LOGMAR-Sehschärfe für die Gesamtbevölkerung (Snellen-VA-Äquivalent)Tabelle 5 LOGMAR-Sehschärfe nach Hauptbehandlungsindikation (Snellen-VA-Äquivalent)Tabelle 4 LOGMAR-Sehschärfe für die Gesamtbevölkerung (Snellen-VA-Äquivalent)Tabelle 5 LOGMAR-Sehschärfe nach Hauptbehandlungsindikation (Snellen-VA-Äquivalent)Die OCT-Analyse, die die CPT auswertete, stellte einen Mittelwert vor Behandlungsbeginn von 412,2 Mikrometer fest (Median – 398, Bereich: 234–701).Die Bewertung nach der Behandlung nach 6 Wochen ergab einen Mittelwert von 340,7 (Median – 324,5, Bereich: 209–599) (p < 0,03) (Abbildung 1) (Tabelle 6).Die Untergruppenanalyse nach Indikation der primären Behandlung ergab einen OCT-CPT vor Behandlungsbeginn für Strahlenretinopathie von 453,7 (Median = 412, Bereich = 265–695), diabetische Retinopathie von 418,3 (Median = 454, Bereich = 279–541) und primäre epiretinale Membran von 371,8 (Median – 365, Spanne: 234–544).Die Untergruppenanalyse nach der Behandlung ergab eine OCT-CPT für Strahlenretinopathie von 362,6 (Median – 334, Bereich: 209–599) (p < 0,02), diabetische Retinopathie von 353,4 (Median – 349, Bereich: 231–498) (p < 0,04) , und primäre epiretinale Membran von 309,9 (Median – 296, Bereich: 226–401) (P < 0,05) (Tabelle 7).Tabelle 6 CST der ÜLG der GesamtbevölkerungTabelle 7 OCT CST der wichtigsten Behandlungsindikationen (Mikron)Abbildung 1 Makula-SD-OCT von 3 Patienten mit Makulaödem als Folge einer Strahlenretinopathie (A), epiretinaler Membran mit myopischer Degeneration (B) und diabetischer Retinopathie (C).OCT-B-Scans vor Bevacizumab-Injektion (ABC) und 6 Wochen nach Bevacizumab-Injektionen (D–F) zeigen keine signifikante Verbesserung.OCT-Vergleichsscans 6 Wochen nach Brolucizumab-Injektionen zeigen jedoch eine deutliche Verbesserung der Makulaanatomie (G–I).Tabelle 6 CST der ÜLG der GesamtbevölkerungTabelle 7 OCT CST der wichtigsten Behandlungsindikationen (Mikron)Abbildung 1 Makula-SD-OCT von 3 Patienten mit Makulaödem als Folge einer Strahlenretinopathie (A), epiretinaler Membran mit myopischer Degeneration (B) und diabetischer Retinopathie (C).OCT-B-Scans vor Bevacizumab-Injektion (ABC) und 6 Wochen nach Bevacizumab-Injektionen (D–F) zeigen keine signifikante Verbesserung.OCT-Vergleichsscans 6 Wochen nach Brolucizumab-Injektionen zeigen jedoch eine deutliche Verbesserung der Makulaanatomie (G–I).Brolucizumab ist der jüngste von der FDA zugelassene biologische Wirkstoff gegen neovaskuläre AMD, der am 9. Oktober 2019 zugelassen wurde.20,22,23 Seine Vorteile waren sowohl die Wirkdauer als auch die verbesserte Fähigkeit, retinale und subretinale Flüssigkeit zu reduzieren.Die beiden in den zulassungsrelevanten klinischen Studien der Stufe 3 untersuchten Wirkstoffe Brolucizumab und Aflibercept wiesen statistisch vergleichbare intraokulare Entzündungsraten auf.24,25 Darüber hinaus ergaben die HAWK- und HARRIER-Zulassungsstudien, dass die Visusergebnisse von Brolucizumab denen von Aflibercept nicht unterlegen waren .Zu Beginn dieser Studie konzentrierte sich die FDA-Zulassung auf die Anwendung von Brolucizumab bei neovaskulärer AMD.Diese Studie präsentiert die Ergebnisse für die „off-label“-Compassionate-Use von Brolucizumab bei Patienten, denen eine intravitreale Injektion von Anti-VEGF und/oder Triamcinolonacetonid versagt hat und die das Makulaödem andauerndes Sehvermögen beeinträchtigen.Makulaödeme treten bei vielen klinischen Zuständen auf, aber in dieser Studie waren die drei Hauptbehandlungsindikationen für den Einsatz von Brolucizumab als Rescue-/Salvage-Therapie Strahlenmakulopathie, primäre epiretinale Membran und diabetische Makulopathie.26 Kulikov et al. zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung der CPT bei Anwendung einer Anti-VEGF-Therapie zur Behandlung von Makulaödemen als Folge einer ERM mit Beteiligung des Makulazentrums.26 In unserer Studie war bei allen Patienten eine vorherige Anti-VEGF-Therapie und/oder eine Kombinationsbehandlung mit Anti-VEGF und intravitrealen Steroiden mit aggressiven, sich wiederholenden, Kurzintervall-Reinjektion und erhielten die mitfühlende Anwendung von Brolucizumab als sekundäre Salvage-Therapie.Bemerkenswert ist, dass in dieser Studie Brolucizumab dem Patienten im Rahmen einer Einwilligung nach Aufklärung kostenlos zur Verfügung gestellt wurde.Salvage-, Rescue- und/oder Compassionate-Use-Therapie erfordert ein einzigartiges Verständnis von Risiko und Nutzen und gilt normalerweise für nicht standardisierte Behandlungen.Bei diesen Behandlungen wird häufig ein von der FDA zugelassenes Medikament oder Gerät verwendet, das „außerhalb“ der Zulassung verwendet wird.Tatsächlich ist der Off-Label-Arzneimittelkonsum in der Medizin weit verbreitet und hat in der ophthalmologischen und onkologischen Patientenversorgung eine große Rolle gespielt.Für viele Patienten mit einzigartigen/seltenen Erkrankungen, atypischen Erscheinungsformen häufigerer Erkrankungen oder schlechtem Ansprechen auf die Behandlung gibt es keine Option für die Verwendung eines von der FDA zugelassenen Arzneimittels oder Geräts.1998 berichteten Beck und Azari, dass 85 % aller onkologischen Verschreibungen off-label waren, während bis zu 60 % der umfassenden medizinischen Verschreibungen außerhalb der von der FDA zugelassenen Kennzeichnung fielen.15,27–35 Sie stellten fest, dass diese Verwendung unter die „ Das Vorrecht des einzelnen Arztes, bei der individuellen Behandlung jedes einzelnen Patienten sein bestes professionelles Urteilsvermögen anzuwenden“.Dies unterstreicht die einzigartige Anwendung einer personalisierten, patientenspezifischen Versorgung.Darüber hinaus hat das CDER (Center for Drug Evaluation and Research) dieses Thema direkt angesprochen, als es feststellte, dassWeder die FDA noch die Bundesregierung regeln die Ausübung der Medizin.Jedes zugelassene Produkt kann von einem zugelassenen Arzt für andere Zwecke als die auf dem Produktetikett angegebenen verwendet werden.Zum Glück für unsere Patienten ermöglicht dies dem Kliniker, umfassende Informationsquellen zu nutzen, um eine informierte, individuelle Versorgung zu gewährleisten, selbst wenn es keine zugelassenen Therapeutika gibt.In Richardson v. Miller, Tenn. Ct.App.2000 wurde festgestellt, dassDa das Tempo der medizinischen Forschung der Regulierungsmaschinerie der FDA vorauseilt, wird die Off-Label-Anwendung einiger Medikamente häufig als Behandlung nach dem neuesten Stand der Technik angesehen.In einigen Fällen kann eine Off-Label-Anwendung eines bestimmten Arzneimittels oder Geräts sogar den Behandlungsstandard definieren.In keinem Bereich war dies offensichtlicher als in der Netzhaut-Spezialversorgung innerhalb der Augenheilkunde.Bei ROP hat die Anwendung von intravitrealem Bevacizumab zunächst als Notfalltherapie und dann als „Standard der Behandlung“ die primäre ROP-Behandlung neu definiert und Erblindung bei Tausenden von Kindern weltweit verhindert.Wichtige ethische Implikationen gehen immer mit der Anwendung von Off-Label-Therapien einher.36 Während die Food and Drug Association (FDA) die kommerzielle Werbung für Off-Label-Medikamente einschränkt, schränkt sie die Fähigkeit eines Arztes, sie zu verschreiben, nicht ein (Hackett On-Label und Off-Label ) Viele große Institutionen bieten Leitlinien für den Prozess der Off-Label-Verschreibung an, der die Aufklärung des Patienten über alle Risiken, die Dokumentation der Indikation für den Off-Label-Use sowie die Einholung und Aufzeichnung der Einwilligungserklärung umfasst (J Simon off label med. u).Viele Ärzte sind der Meinung, dass bei Verbrauchern nicht für Off-Label-Behandlungen geworben werden sollte und dass das FDA-Zulassungsverfahren die Öffentlichkeit vor schädlichen oder unwirksamen Medikamenten schützt (pdf-Zulassung aus Sicht der Ärzte).Letzteres trifft zwar zu, aber Off-Label-Therapien bieten oft die beste und möglicherweise einzige Option, insbesondere bei bestimmten therapeutischen Notfallbehandlungen.Anstatt die Werbung oder den Einsatz von Off-Label-Therapien einzuschränken, muss ein weiterer Schwerpunkt auf die Bewertung des angemessenen Einsatzes von Off-Label-Behandlungen gelegt werden, da Off-Label-Indikationen andere Sicherheitsprofile aufweisen als die ursprünglich von der FDA zugelassene Indikation (J Simon off label med Hackett On-Label und Off-Label).Auch wenn vermehrte unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit der Off-Label-Anwendung verschreibungspflichtiger Medikamente ohne starke wissenschaftliche Unterstützung in Verbindung gebracht werden können, gilt dies nicht für solche mit ausreichender wissenschaftlicher Evidenz (zur Verteidigung des Ansprechens).Wenn eine Off-Label-Anwendung eines verschreibungspflichtigen Arzneimittels starke wissenschaftliche Beweise hat, kann es das gleiche, mehr oder weniger Risiko von Komplikationen wie bei einer Label-Therapie geben.Während dieser Studie wurde bei der Überwachung von Brolucizumab nach der Markteinführung ein verstärktes Bewusstsein für potenziell neue Komplikationen festgestellt.Der ASRS-ReST-Ausschuss erhielt Berichte über einen potenziell schweren Sehverlust im Zusammenhang mit der Einnahme von Brolucizumab.Das ReST-Komitee charakterisierte diese Ereignisse als retinale Vaskulitis und retinalen Gefäßverschluss im Rahmen einer intraokularen Entzündung.Der sich entwickelnde Fokus der Netzhautspezialisten-Community, der sich auf diese Ereignisse konzentrierte, schränkte die Verwendung von Brolucizumab erheblich ein.Interessanterweise wurden laufende klinische Studien im Rahmen einer deutlich überarbeiteten Einwilligungserklärung fortgeführt.Mit diesen erweiterten Informationen wurde den Patienten in unserem Review Brolucizumab nur in einem Off-Label-Antrag nach umfassender informierter Zustimmung angeboten.Diese Einverständniserklärung beinhaltete eine klare Diskussion des erhöhten Risikos einer retinalen Vaskulitis und eines Gefäßverschlusses.In unserer Praxis fühlten wir uns ethisch verpflichtet, den Zugang zu Patienten zu beschränken, bei denen alle vorherigen Therapien versagt hatten und bei denen das Risiko einer Verblindung des Krankheitsverlaufs bestand.Diese Fokussierung auf die Nutzen-Risiko-Abwägung in Verbindung mit einer informierten Einwilligung ermöglichte sowohl dem behandelnden Netzhautspezialisten als auch dem Patienten, die Entscheidung für eine Behandlung mit Brolucizumab zu verstehen.Diese Anerkennung des Nutzen-Risikos ist in praktisch alle Behandlungsparadigmen integriert, unabhängig von der On-Label- oder Off-Label-Anwendung eines Arzneimittels oder Produkts.Bei Krankheiten, bei denen keine oder eine unwirksame Behandlung zu inakzeptablen Ergebnissen wie Tod (Onkologie) oder Erblindung (Ophthalmologie) führen kann, kann das Nutzenrisiko die von der FDA zugelassenen, aber nicht zugelassenen Therapien in akzeptable Behandlungsstrategien für einen einzelnen Patienten verwandeln.Tatsächlich ist genau dies der Grund für viele Behandlungsentscheidungen bei seltenen Krankheiten.Bei den hier berichteten Patientenserien zeigte jeder behandelte Patient trotz wiederholter, kurzer Intervall- (alle 2 bis 3 Wochen) kombinierter Anti-VEGF- und Triamcinolonacetonid-Behandlung ein progressives Makulaödem.Bei diesen Patienten waren die historischen visuellen und anatomischen Ergebnisse schlecht, was in der Regel zu schweren Seheinschränkungen und sogar zum Verlust des Bulbus führte.Jeder behandelte Patient war sich zwar der Behandlungsunsicherheit bewusst, wünschte jedoch eine Behandlungsoption, die zu einer Verbesserung oder Stabilisierung sowohl des Sehvermögens als auch der Anatomie führen könnte.Interessanterweise erfuhr in diesem Review aller 110 off-label mit Brolucizumab behandelten Augen kein Patient einen Sehverlust mit einer Verbesserung der mittleren Sehschärfe von 20/153 auf 20/89, während sich die sdOCT von 412 Mikrometer auf 340 Mikrometer verbesserte.Statistisch signifikante Verbesserungen wurden sowohl für die beste Sehschärfe als auch für den sdOCT-CPT für die gesamte Studienkohorte und für jede der drei Hauptkrankheitskategorien für die Behandlung beobachtet.Das Fehlen schwerwiegender unerwünschter Ereignisse in dieser Population ist wichtig, schmälert jedoch nicht die Bedenken hinsichtlich sowohl der retinalen Vaskulitis als auch der okklusiven Vaskulitis im Zusammenhang mit Brolucizumab.Aus Behandlungssicht hatten alle Patienten vor Brolucizumab eine Anti-VEGF-Therapie erhalten, und die meisten Patienten wurden zusätzlich mit Triamcinolonacetonid behandelt.Obwohl eine vorherige Behandlung die Vermeidung einer intraokularen Entzündung nicht garantiert, kann sie das Risiko für die erste Injektion von Brolucizumab verringern.Darüber hinaus wurden Patienten mit primären Grunderkrankungen behandelt, die von der FDA-Zulassung ausgeschlossen waren.Diese ausgeschlossenen Gruppen haben möglicherweise auch ein geringeres Risiko, was darauf hindeutet, dass entweder neovaskuläre AMD oder Kofaktoren wie das Alter mit schweren unerwünschten Ereignissen bei der Anwendung dieses Arzneimittels verbunden sein können.Die jüngsten Schlussfolgerungen der KITE- und KESTREL-Studien zu Brolucizumab bei DME haben eine retinale Vaskulitis und einen Gefäßverschluss dokumentiert, was darauf hindeutet, dass diese schwerwiegenden Nebenwirkungen zumindest bei neovaskulärer AMD und DME auftreten.37Es muss anerkannt werden, dass die Verwendung fortschrittlicher Biologika, die auf eine verbesserte Wirksamkeit abzielen, auf Kosten eines größeren Komplikationsprofils gehen kann.Auf dem Gebiet der Onkologie wurden fortschrittliche Biologika, einschließlich Checkpoint-Inhibitoren und Immunmodulatoren, mit nie zuvor beobachteten Netzhautkomplikationen in Verbindung gebracht.In dieser Umgebung, in der Patienten eine lebensbedrohliche Malignität erleiden, war der Einsatz dieser fortschrittlichen Biologika, selbst bei diesen potenziellen Komplikationen, entscheidend für das Überleben der Patienten.Diese fortschrittlichen Biologika definieren die Bedeutung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses und bilden die Grundlage für unser ophthalmologisches Verständnis der Anwendung von Wirkstoffen mit erhöhtem Nutzen, aber mit einem höheren Risiko verbunden.Als die schwerwiegenden Nebenwirkungen von Brolucizumab zum ersten Mal erkannt wurden, waren viele in der Fachwelt für Netzhauterkrankungen der Meinung, dass dieses Medikament niemals verwendet werden sollte.Für Patienten mit einer unerbittlichen Krankheit, die mit bestehenden Therapien nicht zu handhaben ist, bieten neuartige Behandlungen, sogar mit höherem Risiko, die Möglichkeit, sowohl das Sehvermögen als auch die Anatomie zu retten.Für diese Patienten kann Brolucizumab zusammen mit anderen, sich in der Entwicklung befindenden, fortgeschrittenen Biologika die „Rettung“ sein, die diese Patienten selbst angesichts des „Risikos“ benötigen.Es wurde gezeigt, dass Brolucizumab das Makulaödem signifikant reduziert, aber auch mit einer komplexen Vaskulitis in Verbindung gebracht wird.Die Anwendung dieses neuartigen Anti-VEGF ist bei Augen mit Makulaödem, die auf eine vorherige intravitreale Therapie nicht ansprechen, vielversprechend.Timothy G. Murray ist Mitglied des FDA-Beirats, Berater von Alcon Surgical und berichtet über Zuschüsse von Regeneron.Aaron S Gold meldet Zuschüsse von Regeneron.Die Autoren berichten von keinen weiteren Interessenkonflikten in dieser Arbeit.1. Tadayoni R, Sararols L, Weissgerber G, Verma R, Clemens A, Holz FG.Brolucizumab: ein neu entwickeltes Anti-VEGF-Molekül zur Behandlung der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration.Augenheilkunde.2020;244:93–101.doi:10.1159/0005130482. Patel NA, Berrocal AM, Murray TG, Villegas VM.Morbus Coats im fortgeschrittenen Stadium wird mit intravitrealem Brolucizumab in Kombination mit Laser-Photokoagulation behandelt.Am J Ophthalmol Case Rep. 2020;19:eCollection.doi:10.1016/j.ajoc.2020.1008153. Rispoli M., Eandi CM, Di Antonio L, Kilian R, Montesel A, Savastano MC.Biomarker beim frühen Ansprechen auf Brolucizumab bei Pigmentepithelablösung im Zusammenhang mit exsudativer altersbedingter Makuladegeneration.Biomedizin.2021;9(6):668.doi:10.3390/biomedicines90606684. Yu JS, Carlton R, Agashivala N, Hassan T, Wykoff CC.Brolucizumab vs. Aflibercept und Ranibizumab bei neovaskulärer altersbedingter Makuladegeneration: eine Kosten-Nutzen-Analyse.J Manag Care Spec Pharm.2021;27(6):743–752.doi:10.18553/jmcp.2021.27.6.7435. Sänger M, Albini TA, Seres A, et al.Klinische Merkmale und Ergebnisse von Augen mit intraokularer Entzündung nach Brolucizumab: Post-hoc-Analyse von HAWK und HARRIER.Ophthalmol Netzhaut.2021. doi:10.1016/j.oret.2021.05.0036. 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